青島能源所將微藻、真菌等生物當(dāng)做“細(xì)胞底盤”，創(chuàng)建“細(xì)胞工廠”，打造全球首條反式烏頭酸、微藻制備甘油葡糖苷等產(chǎn)線——
用“小”生物撬動(dòng)“大”產(chǎn)業(yè)
合成生物技術(shù)被譽(yù)為繼DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)和人類基因組計(jì)劃之后的第三次生物技術(shù)革命。它運(yùn)用工程化設(shè)計(jì)理念，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，讓人類得以對(duì)生命系統(tǒng)進(jìn)行重新“編程”，從而創(chuàng)建出能完成特定功能的“人工生物”，讓設(shè)計(jì)自然為人類服務(wù)成為可能。
在青島，運(yùn)用合成生物技術(shù)把微生物改造成“超級(jí)工廠”，從而實(shí)現(xiàn)新物質(zhì)、新材料的高效合成和綠色制造，已經(jīng)有了成熟的技術(shù)路徑和顯著的轉(zhuǎn)化成果。其代表之一，就是中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過程研究所（以下簡(jiǎn)稱“青島能源所”）。
多年來，青島能源所在微生物合成生物技術(shù)與綠色生物制造這一領(lǐng)域產(chǎn)出了不少全國(guó)乃至全球首創(chuàng)的成果：打通降血脂藥物辛伐他汀全生物合成技術(shù)路線，在全球最大的辛伐他汀生產(chǎn)企業(yè)完成技術(shù)轉(zhuǎn)化；實(shí)現(xiàn)純天然甘油葡糖苷生產(chǎn)純度達(dá)99.9%以上，并推動(dòng)其在健康領(lǐng)域等多個(gè)場(chǎng)景實(shí)現(xiàn)國(guó)際首次應(yīng)用；建立全球首條反式烏頭酸發(fā)酵生產(chǎn)示范線，開發(fā)新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望替代有健康危害的石油基鄰苯類增塑劑……
以微生物為主要研究對(duì)象，以合成生物技術(shù)為主要“路徑”，以綠色生物制造為最終目標(biāo)，以青島能源所為代表的科研院所正以科技創(chuàng)新為引領(lǐng)，用“小”生物撬動(dòng)“大”產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為新質(zhì)生產(chǎn)力探索更多新模式、新路徑。
“三步并作兩步走”：提高生產(chǎn)效率、降低生產(chǎn)成本
對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展來說，提質(zhì)增效是永恒的追求——這也是通過合成生物技術(shù)推動(dòng)現(xiàn)有生產(chǎn)方式革新的重要意義。
以目前臨床上用以治療高血脂癥的辛伐他汀為例。傳統(tǒng)工業(yè)方法中，生產(chǎn)辛伐他汀大致需要三個(gè)步驟：土曲霉發(fā)酵生產(chǎn)洛伐他汀，堿水解洛伐他汀得到名為莫納可林J的“中間體”，再用化學(xué)或生物方法將“中間體”轉(zhuǎn)化為辛伐他汀。堿水解的生產(chǎn)工序復(fù)雜、環(huán)境污染較大。
近年來，青島能源所微生物制造工程中心的科研團(tuán)隊(duì)通過對(duì)現(xiàn)有的工業(yè)菌株進(jìn)行設(shè)計(jì)改造，成功讓菌株獲得了直接生產(chǎn)“中間體”的功能，省去了堿水解的過程，讓辛伐他汀的生產(chǎn)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)了“三步并作兩步走”，不僅提高了生產(chǎn)效率、降低了生產(chǎn)成本，還用生物技術(shù)徹底替代了化學(xué)環(huán)節(jié)，推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展。中試驗(yàn)證環(huán)節(jié)證明，該成果可將辛伐他汀的生產(chǎn)成本降低20%-30%，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了有效成分的純度達(dá)到100%，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益達(dá)到了兼顧。
治療深部真菌感染的一線臨床藥物米卡芬凈的生產(chǎn)技術(shù)，也在合成生物技術(shù)的“加持”下實(shí)現(xiàn)了“革命”。芬凈類抗真菌藥物通過抑制真菌類細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用，因此對(duì)人體細(xì)胞這種沒有細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)來說是沒有“副作用”的。但在目前的工業(yè)化生產(chǎn)中，10天產(chǎn)量不到1.5克/升。
通過對(duì)工業(yè)菌株進(jìn)行改造，青島能源所科研團(tuán)隊(duì)“調(diào)配”不同基因簇的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了“定制化協(xié)同”的效果。通俗來說，就是讓產(chǎn)出有效成分的基因變得格外“能干”，產(chǎn)出副產(chǎn)物的基因組“消極怠工”。在該技術(shù)的支撐下，米卡芬凈的產(chǎn)量“刷新”到了10天產(chǎn)4克/升，不僅顯著高于現(xiàn)有工業(yè)水平，還有效推動(dòng)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
近在眼前的例子似乎更有說服力。在前不久舉辦的青島海洋科技成果專場(chǎng)路演中，青島中科藍(lán)智生物科技發(fā)展有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中科藍(lán)智”）透露，以甘油葡糖苷為核心的產(chǎn)品系列已實(shí)現(xiàn)近6000萬元的銷售收入。這家年輕的企業(yè)依托青島能源所微生物制造工程中心的國(guó)家級(jí)人才團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際上首創(chuàng)了微藻源純天然活性分子甘油葡糖苷先進(jìn)生物制造技術(shù)。
中科藍(lán)智董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理段仰凱介紹，通過天然高產(chǎn)藻株的選育、馴化，團(tuán)隊(duì)對(duì)關(guān)乎甘油葡糖苷產(chǎn)出的關(guān)鍵基因簇實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)“定位”，并通過調(diào)控培養(yǎng)環(huán)境“激活”細(xì)胞內(nèi)源甘油葡糖苷“靜默”基因簇，使藻株不僅能實(shí)現(xiàn)甘油葡糖苷的定向高產(chǎn)化，還能實(shí)現(xiàn)有效成分的選擇性單一釋放，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞無損傷的純綠色物理提取。這種方法提取的甘油葡糖苷純度高達(dá)99.9%以上，技術(shù)水平在全球遙遙領(lǐng)先。
因具有顯著的抗炎舒緩、屏障修復(fù)、延緩衰老、補(bǔ)水保濕等功能，甘油葡糖苷近些年的市場(chǎng)規(guī)模越來越大，預(yù)計(jì)到2028年市場(chǎng)容量將達(dá)到約1500噸。讓關(guān)鍵技術(shù)從“書架”走上“貨架”，圍繞核心工藝及應(yīng)用，中科藍(lán)智已經(jīng)在科研團(tuán)隊(duì)的支持下布局了51項(xiàng)核心專利。除了在化妝品等領(lǐng)域之外，甘油葡糖苷在母嬰、皮膚科醫(yī)療器械、食品添加劑、醫(yī)藥等多個(gè)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域也都能找到“用武之地”。
以基礎(chǔ)研究為內(nèi)核、以資源挖掘?yàn)槠脚_(tái)、以技術(shù)開發(fā)為驅(qū)動(dòng)、以工程應(yīng)用為導(dǎo)向，青島找到了一條用合成生物技術(shù)解決具體問題的通路，正通過上游原料的綠色生物制造，打造高端生物原料制品特色產(chǎn)業(yè)，逐步實(shí)現(xiàn)“賦能百業(yè)”。
填補(bǔ)行業(yè)空白：改變生產(chǎn)方式，更加綠色高質(zhì)
去年，在化工領(lǐng)域，有一項(xiàng)“青島產(chǎn)”的成果實(shí)現(xiàn)了“全球首創(chuàng)”——全球首條反式烏頭酸發(fā)酵生產(chǎn)示范線順利落地，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的行業(yè)空白。
反式烏頭酸在實(shí)驗(yàn)室研究中已被證明，在農(nóng)業(yè)線蟲防治、生物基化學(xué)品應(yīng)用等方面極具潛力。但目前，低效的植物提取和復(fù)雜的化學(xué)合成都尚未實(shí)現(xiàn)其低成本大規(guī)模生產(chǎn)，阻礙了下游應(yīng)用開發(fā)。
青島能源所微生物制造工程中心的科研團(tuán)隊(duì)篩選代謝高效的絲狀真菌作為“底盤”，通過改造補(bǔ)齊其生產(chǎn)反式烏頭酸缺失的部分功能，構(gòu)建了產(chǎn)反式烏頭酸的“細(xì)胞工廠”，實(shí)現(xiàn)了其高效合成與有效積累。基于此，科研團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作，圍繞農(nóng)業(yè)根結(jié)線蟲防治這一世界性難題共同開發(fā)了新型殺線蟲生物農(nóng)藥，大田實(shí)驗(yàn)效果顯著，已委托第三方進(jìn)行新農(nóng)藥登記。
隨后，青島能源所通過學(xué)科交叉融合，進(jìn)一步開發(fā)了性能優(yōu)異的新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望解決數(shù)百萬噸石油基鄰苯類增塑劑因造成健康危害而亟待被替代的產(chǎn)業(yè)難題，該技術(shù)獲科技部組織的首屆全國(guó)顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽最高獎(jiǎng)項(xiàng)-總決賽優(yōu)勝獎(jiǎng)。目前，科研團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在青島完成了全鏈條技術(shù)貫通的10噸產(chǎn)能中試驗(yàn)證；千噸級(jí)生產(chǎn)示范線主體大樓目前也已經(jīng)順利封頂，預(yù)計(jì)在年底建成運(yùn)行。
目前，人工合成的抗瘧疾藥物青蒿素已經(jīng)量產(chǎn)，解決了發(fā)展中國(guó)家每年數(shù)億瘧疾患者的用藥問題。過去，青蒿素、紫杉醇等很多中草藥中的活性成分都需要在植物中提取；現(xiàn)在，通過開發(fā)、設(shè)計(jì)新的微生物菌株，以合成生物技術(shù)就能“走捷徑”得到同樣的成分，而且效率更高、成本更低。
例如，在青島，原來要從中藥大黃中提取的大黃素甲醚，現(xiàn)在從發(fā)酵罐里就能直接產(chǎn)出。這種可以開發(fā)成真菌病害防治生物農(nóng)藥的有效成分，卻長(zhǎng)期受限于低效的植物提取生產(chǎn)工藝而無法推廣。在微生物中實(shí)現(xiàn)大黃素甲醚高效合成，青島能源所科研團(tuán)隊(duì)通過特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控策略，成功激活了微生物體內(nèi)原來“沉默”的蒽醌合成基因簇，獲得了積累大黃素的基礎(chǔ)功能，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步挖掘高效的酶學(xué)元件，構(gòu)建了高產(chǎn)大黃素甲醚的土曲霉“細(xì)胞工廠”，實(shí)現(xiàn)了百升罐發(fā)酵產(chǎn)量達(dá)到6.3克/升。
這意味著，一個(gè)200噸發(fā)酵罐的產(chǎn)能就可以替代10萬畝大黃種植面積的大黃素甲醚產(chǎn)能。要知道，全國(guó)的大黃種植面積也不過10萬畝而已。原料可及性的突破，為大黃素甲醚生物農(nóng)藥的市場(chǎng)推廣創(chuàng)造了可能性。
讓企業(yè)應(yīng)用更適配：為新技術(shù)向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化制作“預(yù)制菜”
新技術(shù)向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的過程是個(gè)多環(huán)節(jié)構(gòu)成的長(zhǎng)鏈條，尤其是像反式烏頭酸這樣全球矚目的“新面孔”，要實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化就要搞清楚它到底怎么用、都能用在哪兒。
前不久，由山東能源研究院與青島高新區(qū)管委共同投資建設(shè)的合成生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)化平臺(tái)完成簽約。圍繞生物醫(yī)藥等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，該平臺(tái)要將青島能源所、山東能源研究院的科技成果進(jìn)行中試放大、技術(shù)熟化，推動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
“一項(xiàng)技術(shù)要從實(shí)驗(yàn)室走向生產(chǎn)線，必然要經(jīng)歷放大、熟化的過程。”青島能源所平臺(tái)公司負(fù)責(zé)人李文科說，“一個(gè)匯聚了各類創(chuàng)新要素的平臺(tái)，可以幫助技術(shù)越過‘死亡之谷’。”為此，合成生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)化平臺(tái)將聚焦合成生物技術(shù)領(lǐng)域，分期建設(shè)包括發(fā)酵中試平臺(tái)、發(fā)酵工藝驗(yàn)證平臺(tái)、分析測(cè)試平臺(tái)、微生物培養(yǎng)平臺(tái)、分離純化平臺(tái)、GMP平臺(tái)等6個(gè)公共支撐平臺(tái)和1個(gè)個(gè)性化項(xiàng)目孵化平臺(tái)。
用青島能源所微生物制造工程中心研究員黃雪年的話說，在這些平臺(tái)上，科研人員要進(jìn)一步對(duì)新技術(shù)、新成果、新材料進(jìn)行應(yīng)用開發(fā)，為新事物的產(chǎn)業(yè)化找到更多可能的同時(shí)，為企業(yè)提供成熟的應(yīng)用模板。“就像炒制一份‘預(yù)制菜’一樣，讓企業(yè)在應(yīng)用的時(shí)候按照說明書‘拿來即可用’，這樣才能有效地推動(dòng)新技術(shù)在各個(gè)產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)‘適配’。”他說。
國(guó)家發(fā)展改革委發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》提出，“依托生物制造技術(shù)，實(shí)現(xiàn)化工原料和過程的生物技術(shù)替代，發(fā)展高性能生物環(huán)保材料和生物制劑，推動(dòng)化工、醫(yī)藥、材料、輕工等重要工業(yè)產(chǎn)品制造與生物技術(shù)深度融合，向綠色低碳、無毒低毒、可持續(xù)發(fā)展模式轉(zhuǎn)型。”合成生物技術(shù)正逐步成為高質(zhì)量發(fā)展的“主流”選擇。
有人說，合成生物的神奇之處在于，它將拼接大自然的“原始積木”拆開，再以更適合人們需要的方式“重組”，從而實(shí)現(xiàn)我們對(duì)生命體從觀察性、定性描述到定量表征、可預(yù)測(cè)性設(shè)計(jì)、改造、重構(gòu)的改變。
在青島，合成生物技術(shù)給我們描繪了發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的新模式和新路徑：傳統(tǒng)工業(yè)上不能生產(chǎn)的，可以通過人工設(shè)計(jì)“細(xì)胞工廠”實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)；原來產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)中能生產(chǎn)的，就把“多步變成少步”，把低效變得高效，用生物催化替代化學(xué)合成，從而真正實(shí)現(xiàn)綠色、低碳、高質(zhì)量發(fā)展。（青島日?qǐng)?bào)/觀海新聞?dòng)浾?耿婷婷）
責(zé)任編輯：陳海芹
