青島能源所將微藻、真菌等生物當做“細胞底盤”，創建“細胞工廠”，打造全球首條反式烏頭酸、微藻制備甘油葡糖苷等產線——
用“小”生物撬動“大”產業
合成生物技術被譽為繼DNA雙螺旋發現和人類基因組計劃之后的第三次生物技術革命。它運用工程化設計理念，以基因組和生化分子合成為基礎，讓人類得以對生命系統進行重新“編程”，從而創建出能完成特定功能的“人工生物”，讓設計自然為人類服務成為可能。
在青島，運用合成生物技術把微生物改造成“超級工廠”，從而實現新物質、新材料的高效合成和綠色制造，已經有了成熟的技術路徑和顯著的轉化成果。其代表之一，就是中國科學院青島生物能源與過程研究所（以下簡稱“青島能源所”）。
多年來，青島能源所在微生物合成生物技術與綠色生物制造這一領域產出了不少全國乃至全球首創的成果：打通降血脂藥物辛伐他汀全生物合成技術路線，在全球最大的辛伐他汀生產企業完成技術轉化；實現純天然甘油葡糖苷生產純度達99.9%以上，并推動其在健康領域等多個場景實現國際首次應用；建立全球首條反式烏頭酸發酵生產示范線，開發新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望替代有健康危害的石油基鄰苯類增塑劑……
以微生物為主要研究對象，以合成生物技術為主要“路徑”，以綠色生物制造為最終目標，以青島能源所為代表的科研院所正以科技創新為引領，用“小”生物撬動“大”產業發展，為新質生產力探索更多新模式、新路徑。
“三步并作兩步走”：提高生產效率、降低生產成本
對于工業生產和產業發展來說，提質增效是永恒的追求——這也是通過合成生物技術推動現有生產方式革新的重要意義。
以目前臨床上用以治療高血脂癥的辛伐他汀為例。傳統工業方法中，生產辛伐他汀大致需要三個步驟：土曲霉發酵生產洛伐他汀，堿水解洛伐他汀得到名為莫納可林J的“中間體”，再用化學或生物方法將“中間體”轉化為辛伐他汀。堿水解的生產工序復雜、環境污染較大。
近年來，青島能源所微生物制造工程中心的科研團隊通過對現有的工業菌株進行設計改造，成功讓菌株獲得了直接生產“中間體”的功能，省去了堿水解的過程，讓辛伐他汀的生產環節實現了“三步并作兩步走”，不僅提高了生產效率、降低了生產成本，還用生物技術徹底替代了化學環節，推動了產業綠色發展。中試驗證環節證明，該成果可將辛伐他汀的生產成本降低20%-30%，同時實現了有效成分的純度達到100%，經濟效益和社會效益達到了兼顧。
治療深部真菌感染的一線臨床藥物米卡芬凈的生產技術，也在合成生物技術的“加持”下實現了“革命”。芬凈類抗真菌藥物通過抑制真菌類細胞壁的合成達到殺菌作用，因此對人體細胞這種沒有細胞壁的結構來說是沒有“副作用”的。但在目前的工業化生產中，10天產量不到1.5克/升。
通過對工業菌株進行改造，青島能源所科研團隊“調配”不同基因簇的表達，實現了“定制化協同”的效果。通俗來說，就是讓產出有效成分的基因變得格外“能干”，產出副產物的基因組“消極怠工”。在該技術的支撐下，米卡芬凈的產量“刷新”到了10天產4克/升，不僅顯著高于現有工業水平，還有效推動了醫藥產業的發展。
近在眼前的例子似乎更有說服力。在前不久舉辦的青島海洋科技成果專場路演中，青島中科藍智生物科技發展有限公司（以下簡稱“中科藍智”）透露，以甘油葡糖苷為核心的產品系列已實現近6000萬元的銷售收入。這家年輕的企業依托青島能源所微生物制造工程中心的國家級人才團隊，在國際上首創了微藻源純天然活性分子甘油葡糖苷先進生物制造技術。
中科藍智董事長兼總經理段仰凱介紹，通過天然高產藻株的選育、馴化，團隊對關乎甘油葡糖苷產出的關鍵基因簇實現了精準“定位”，并通過調控培養環境“激活”細胞內源甘油葡糖苷“靜默”基因簇，使藻株不僅能實現甘油葡糖苷的定向高產化，還能實現有效成分的選擇性單一釋放，實現了細胞無損傷的純綠色物理提取。這種方法提取的甘油葡糖苷純度高達99.9%以上，技術水平在全球遙遙領先。
因具有顯著的抗炎舒緩、屏障修復、延緩衰老、補水保濕等功能，甘油葡糖苷近些年的市場規模越來越大，預計到2028年市場容量將達到約1500噸。讓關鍵技術從“書架”走上“貨架”，圍繞核心工藝及應用，中科藍智已經在科研團隊的支持下布局了51項核心專利。除了在化妝品等領域之外，甘油葡糖苷在母嬰、皮膚科醫療器械、食品添加劑、醫藥等多個產業領域也都能找到“用武之地”。
以基礎研究為內核、以資源挖掘為平臺、以技術開發為驅動、以工程應用為導向，青島找到了一條用合成生物技術解決具體問題的通路，正通過上游原料的綠色生物制造，打造高端生物原料制品特色產業，逐步實現“賦能百業”。
填補行業空白：改變生產方式，更加綠色高質
去年，在化工領域，有一項“青島產”的成果實現了“全球首創”——全球首條反式烏頭酸發酵生產示范線順利落地，填補了相關領域的行業空白。
反式烏頭酸在實驗室研究中已被證明，在農業線蟲防治、生物基化學品應用等方面極具潛力。但目前，低效的植物提取和復雜的化學合成都尚未實現其低成本大規模生產，阻礙了下游應用開發。
青島能源所微生物制造工程中心的科研團隊篩選代謝高效的絲狀真菌作為“底盤”，通過改造補齊其生產反式烏頭酸缺失的部分功能，構建了產反式烏頭酸的“細胞工廠”，實現了其高效合成與有效積累。基于此，科研團隊與企業合作，圍繞農業根結線蟲防治這一世界性難題共同開發了新型殺線蟲生物農藥，大田實驗效果顯著，已委托第三方進行新農藥登記。
隨后，青島能源所通過學科交叉融合，進一步開發了性能優異的新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望解決數百萬噸石油基鄰苯類增塑劑因造成健康危害而亟待被替代的產業難題，該技術獲科技部組織的首屆全國顛覆性技術創新大賽最高獎項-總決賽優勝獎。目前，科研團隊已經在青島完成了全鏈條技術貫通的10噸產能中試驗證；千噸級生產示范線主體大樓目前也已經順利封頂，預計在年底建成運行。
目前，人工合成的抗瘧疾藥物青蒿素已經量產，解決了發展中國家每年數億瘧疾患者的用藥問題。過去，青蒿素、紫杉醇等很多中草藥中的活性成分都需要在植物中提取；現在，通過開發、設計新的微生物菌株，以合成生物技術就能“走捷徑”得到同樣的成分，而且效率更高、成本更低。
例如，在青島，原來要從中藥大黃中提取的大黃素甲醚，現在從發酵罐里就能直接產出。這種可以開發成真菌病害防治生物農藥的有效成分，卻長期受限于低效的植物提取生產工藝而無法推廣。在微生物中實現大黃素甲醚高效合成，青島能源所科研團隊通過特異性轉錄調控策略，成功激活了微生物體內原來“沉默”的蒽醌合成基因簇，獲得了積累大黃素的基礎功能，并在此基礎上進一步挖掘高效的酶學元件，構建了高產大黃素甲醚的土曲霉“細胞工廠”，實現了百升罐發酵產量達到6.3克/升。
這意味著，一個200噸發酵罐的產能就可以替代10萬畝大黃種植面積的大黃素甲醚產能。要知道，全國的大黃種植面積也不過10萬畝而已。原料可及性的突破，為大黃素甲醚生物農藥的市場推廣創造了可能性。
讓企業應用更適配：為新技術向產業轉化制作“預制菜”
新技術向產業轉化的過程是個多環節構成的長鏈條，尤其是像反式烏頭酸這樣全球矚目的“新面孔”，要實現產業化就要搞清楚它到底怎么用、都能用在哪兒。
前不久，由山東能源研究院與青島高新區管委共同投資建設的合成生物產業技術轉化平臺完成簽約。圍繞生物醫藥等產業領域，該平臺要將青島能源所、山東能源研究院的科技成果進行中試放大、技術熟化，推動相關產業發展。
“一項技術要從實驗室走向生產線，必然要經歷放大、熟化的過程。”青島能源所平臺公司負責人李文科說，“一個匯聚了各類創新要素的平臺，可以幫助技術越過‘死亡之谷’。”為此，合成生物產業技術轉化平臺將聚焦合成生物技術領域，分期建設包括發酵中試平臺、發酵工藝驗證平臺、分析測試平臺、微生物培養平臺、分離純化平臺、GMP平臺等6個公共支撐平臺和1個個性化項目孵化平臺。
用青島能源所微生物制造工程中心研究員黃雪年的話說，在這些平臺上，科研人員要進一步對新技術、新成果、新材料進行應用開發，為新事物的產業化找到更多可能的同時，為企業提供成熟的應用模板。“就像炒制一份‘預制菜’一樣，讓企業在應用的時候按照說明書‘拿來即可用’，這樣才能有效地推動新技術在各個產業實現‘適配’。”他說。
國家發展改革委發布《“十四五”生物經濟發展規劃》提出，“依托生物制造技術，實現化工原料和過程的生物技術替代，發展高性能生物環保材料和生物制劑，推動化工、醫藥、材料、輕工等重要工業產品制造與生物技術深度融合，向綠色低碳、無毒低毒、可持續發展模式轉型。”合成生物技術正逐步成為高質量發展的“主流”選擇。
有人說，合成生物的神奇之處在于，它將拼接大自然的“原始積木”拆開，再以更適合人們需要的方式“重組”，從而實現我們對生命體從觀察性、定性描述到定量表征、可預測性設計、改造、重構的改變。
在青島，合成生物技術給我們描繪了發展新質生產力的新模式和新路徑：傳統工業上不能生產的，可以通過人工設計“細胞工廠”實現生產；原來產業環節中能生產的，就把“多步變成少步”，把低效變得高效，用生物催化替代化學合成，從而真正實現綠色、低碳、高質量發展。（青島日報/觀海新聞記者 耿婷婷）
責任編輯：陳海芹
