“藍色藥庫”開發計劃再獲新突破。

近日，由中國海洋大學、青島海洋生物醫藥研究院（簡稱“海藥院”）、青島海濟生物醫藥有限公司聯合研發的LY104注射液（簡稱“LY104”）正式通過國家藥品監督管理局技術審查，獲得《藥物臨床試驗批準通知書》。該海洋藥物擬應用于慢性阻塞性肺病（簡稱“慢阻肺”）的治療，有望為這一高發慢性呼吸道疾病的治療提供新的解決方案。

LY104是繼BG136、LY102之后，“藍色藥庫”第3個獲準開展臨床試驗的海洋藥物。在2年多的時間里，青島已有3個海洋創新藥物獲批臨床，有力表明以海藥院為代表的青島海洋藥物研發力量在新藥發現、熟化開發方面臻于成熟。

海洋藥物和生物制品產業是海洋戰略性新興產業。“十四五”期間，青島產學研高效協同創新，不斷向海問藥，海洋藥物形成“聚集開發、梯次產出”的發展態勢，加快打造中國“藍色藥庫”。

加快新藥發現

從海洋中尋找新的藥物，被認為是新世紀解決人類健康問題的新希望。這是因為高鹽、低溫、缺光等海洋極端環境，能夠導致海洋生物產生一些結構奇特、生物活性多樣的化合物，這些產物為研發治療癌癥、心血管疾病等的藥物提供了重要資源。據統計，目前全球已從海洋生物中發現4萬多個化合物，其中一半以上符合“類藥五原則”，具備成為藥物的可能性，開發潛力巨大。

“十四五”期間，國家大力支持發展海洋藥物和生物制品產業，在《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要》中，明確提出培育壯大海洋生物醫藥產業。“近年來，在中國工程院院士、海藥院理事長管華詩倡導發起的中國‘藍色藥庫’開發計劃下，我們加快以海洋生物資源為基礎，研發治療腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統疾病等重大疾病的海洋藥物和生物制品。”海藥院新藥創制部部長夏萱說。

慢阻肺是最常見的慢性呼吸系統疾病，該疾病的產生與人口老齡化、吸煙和空氣污染息息相關。2018年發布的《中國成人肺部健康研究》調查結果顯示，我國慢阻肺病患者數近1億，60歲以上人群患病率已超過27%。慢阻肺是我國第三大致死性疾病，我國每年因慢阻肺病死亡的人數超100萬，平均每分鐘死亡2.5人。

這些驚人數字，深深觸動了從事藥理研究的中國海洋大學醫藥學院教授郝杰杰。“治療慢阻肺的常用藥物一般是促進患者支氣管擴張以保持通氣，對疾病癥狀進行控制緩解，但很難從根本上遏制疾病的進展。”受“藍色藥庫”計劃鼓舞，從2018年開始，她帶著學生挖掘海洋這個“資源寶庫”，從海洋中尋找一種化合物，來突破慢阻肺治療的瓶頸問題。

“當時，全球從海洋生物中發現的化合物沒有現在這么多，但也有3萬多個。我們就通過早期的人工智能技術對這3萬多個化合物進行篩選，再結合實驗室構建的多層次細胞和動物水平的功能驗證，即人工智能技術與模式動物篩選技術相結合，經過3年時間，最終從海洋苔蘚蟲中精準發掘出一類具有活性的新結構化合物。這就是LY104的來源。”郝杰杰回憶說。

不只是LY104。通過建立“智能超算＋生物實測”的海洋創新藥物篩選體系，海藥院不斷對可能成藥的分子進行優選，大幅提升了發現具有開發前景的海洋化合物的速度，提高了海洋藥物篩選準確率，篩選出了LY102等抗乙肝病毒海洋化合物，為海洋藥物研發提供了物質來源。

協同技術攻關

2021年，郝杰杰將LY104項目從中國海洋大學醫藥學院帶到海藥院，希望借助海藥院這一海洋生物醫藥孵化平臺實現轉化，研發出一款治療慢阻肺的海洋藥物。彼時，海藥院熟化孵化的第一個海洋藥物項目——抗腫瘤BG136項目已經完成臨床前研究，正在開展臨床試驗申報；抗乙肝病毒藥物LY102項目處于臨床前研發階段。在系統指導和協調下，LY104的研發進入了快車道。

這一系列海洋藥物的研發，是創新體制機制實現協同技術攻關的典范。

BG136項目的實施，是一次多學科聯合攻關海洋藥物的嘗試。參與該項目的科研人員深刻認識到，海洋藥物研發涉及藥理藥效、制劑制備、質量分析與測試等多個學科，必須多學科交叉融合、協同技術攻關才能快速取得突破。該項目設總負責人，以及藥學研發小組、藥理藥效研發小組、藥劑學小組與藥代小組等多個小組，總成員近80人，最終全面完成了BG136系統藥學、藥效學、藥理毒理學等臨床前研究，并在海洋化合物篩選與評價、原料藥生產、制劑制備、質量分析與測試等方面形成了一批核心技術和一整套規范流程。

BG136于2022年12月通過審查，進入臨床試驗階段，是國際首個進入臨床試驗的免疫抗腫瘤海洋多糖類藥物。在BG136項目的基礎上，LY102項目更進一步，首次全面采用有組織科研的統籌制項目管理，項目負責人“權力”大大加強。臨床前研究期間，基于項目需求遴選海藥院不同平臺的科研人員組成LY102項目團隊，被抽調科研人員主要受項目負責人調度，項目完成后再回到各自平臺崗位，協同配合更加高效。2024年3月，抗乙肝病毒藥物LY102正式通過國家藥品監督管理局藥品審評中心審查，進入臨床試驗階段。

有了BG136、LY102項目的實施經驗，LY104項目孵化速度得以加快。“成為LY104項目負責人后，我們組建了近20人的團隊協同攻關。臨床前研究階段，項目也曾碰到很多‘瓶頸’難以解決。在‘藍藥總師’（中國海洋大學‘藍色藥庫’高層次人才計劃項目總師）、海藥院院長杜冠華的統籌規劃和全面指導下，海藥院發揮平臺資源整合和成果轉化能力，為項目提供了從實驗室到中試研究的全鏈條研發保障。”郝杰杰說，“比如，原料藥的雜質控制，在當時是一個巨大的挑戰。杜冠華憑借其新藥研發的深厚積淀，指導團隊通過不斷調整制備工藝，顯著提升純度至99.9%，解決了雜質殘留與純化難題。”

今年8月，抗慢阻肺藥物LY104順利進入臨床階段。“如果沒有海藥院這個平臺的支撐，沒有各個學科協同技術攻關，LY104僅在高校實驗室里很難實現孵化。”郝杰杰感慨道。

推動梯次產出

在海洋生物醫藥領域，海洋創新藥物一直是“研發難度最大”的“頂流”，背后考驗的是較高的基礎研究厚度、技術攻關強度和成果轉化能力。而“藍色藥庫”開發計劃新藥板塊的重點就是研發海洋創新藥物。

所謂海洋創新藥物，是指來源于海洋，具有全新藥物化學結構或全新藥理作用機制的藥物，它不是對現有療法的補充或改良，而是與現有治療藥物具有本質區別，是“從0到1”的原始創新。BG136、LY102、LY104均是海洋創新藥物。

臨床前研究顯示，BG136通過與免疫細胞表面糖受體結合，靶向激活機體先天免疫系統功能，進而發揮抗腫瘤作用，不僅在抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉移方面具有明顯的效果，而且能有效減少放化療藥物引起的白細胞和血小板數量下降這一副作用；LY102可通過對病毒和機體的雙重作用達到治療乙肝的目的，在顯著降低乙型病毒肝炎表面抗原HBsAg表達的同時，能夠對肝臟損傷發揮良好的修復作用，抑制炎癥發生；LY104既能通過舒張支氣管直接緩解呼吸困難癥狀，又可通過抑制肺部炎癥反應改善肺功能，也能借助調節組織代謝機制對受損肺細胞實現一定的修復作用，形成“對癥+對因”的雙重藥理機制。

目前，國內外公認的海洋創新藥物有16個，其中有2個來自中國，都來自青島。當下，青島又有3個海洋創新藥物處于臨床試驗階段，充分彰顯青島在促進海洋藥物創新發展方面的硬實力。

“自我們創造性地提出了‘概念驗證—技術突破—跨越奪標’階段式項目管理模式以來，多個海洋藥物陸續進入臨床，驗證了我們這一模式的可行性與先進性。”夏萱說，“概念驗證”主要分析研究目標物質是否具有治療優勢、是否符合臨床未滿足需求等；如果概念可行，再進一步開展“技術突破”，突破藥品生產工藝、質量控制、給藥方式與劑量、安全性控制、藥效與作用機制確證等技術瓶頸；最后的“跨越奪標”階段，則以申報相應的產品批件為目標，按照國家藥品監督管理局藥品審評中心相關規范組織開展系統性臨床前研究，并取得相應的批準文件。如此，推動科研團隊高效協同、高質量完成臨床前研究，推動“藍色藥庫”聚集開發、梯次產出。

夏萱補充說，目前海藥院已形成了海洋藥物開發梯隊，除BG136、LY102、LY104外，還有數十個海洋藥物處于概念驗證階段，有10余個正在進行技術突破，有5個處于跨越奪標階段，正在推進系統臨床前研究。“‘藍色藥庫’開發計劃面向全社會開放。進入‘十五五’，除孵化自己的科研成果外，我們也非常歡迎國內外團隊來海藥院進行海洋藥物的轉化，一起來打造‘藍色藥庫’，一起實現我們的共同夢想，推動更多海洋藥物從實驗室走向市場，更好造福人類。”（青島日報/觀海新聞記者  李勛祥）

責任編輯：宋尉嘉