青島“向海問藥”的半個世紀

■徐祖洪（左）指導學生從海帶渣中提取多糖，研制海洋藥物。（資料圖片）

在我國海洋藥物的研發歷程中，一代又一代海洋科研工作者前赴后繼，艱苦奮斗。潮起潮落，許多研究人員和他們的科研項目已經沉淀在了歷史里。但由此產生的科研成果——國產海洋藥物目前臨床需求量巨大，而且被醫學界證明功效顯著。這些藥物有一個共同特點：皆以海藻為原料研發，且都來自青島。

這與我國長期利用海藻的歷史有關，也得益于青島是全國最早利用海藻開展海洋藥物研究的城市。自20世紀60年代至今，青島向海問藥，跨度長達半個多世紀。近年來，青島加快打造中國的“藍色藥庫”，海洋藥物研發進入快速發展期。

日前，青島海洋生物醫藥研究院與青島黃海制藥有限責任公司共同成立的青島海濟生物醫藥有限公司成功實現首輪融資，進一步支持“藍色藥庫”開發計劃，推動海洋藥物梯次產出。這代表著青島海洋藥物研發的一大趨勢：引導社會資本參與，更加注重成果本地轉化。

青島海洋生物醫藥研究院執行院長張棟華說，立足海藻綜合利用基礎，青島對海洋藥物的研究對象正在從海洋植物向海洋動物、海洋微生物拓展，海洋生物采集的海域從近海向深遠海和極地延伸，充分發揮海洋科技創新優勢，進一步搶占海洋藥物研發的制高點。

■管華詩（中）在實驗室里工作。（資料圖片）

海帶、海帶渣與海洋藥物

“如果把海帶泡在水中，海帶里的碘、甘露醇等成分就會溶解到水里。最早進行海帶加工的時候，就是用水泡，但是溶于水的成分比較雜，不太好處理。于是再添加堿浸泡液，將大分子成分沉淀下來，我們將其稱之為堿凝沉物，俗稱海帶渣。20世紀70年代以前，我國海帶加工產生的海帶渣都被直接丟棄了。”

初次見到中國科學院海洋研究所（以下簡稱“海洋所”）研究員張全斌時，是2021年9月。電話里，他謙遜寡言。見面后，仍然如此，但和藹可親，直言“談成果不到時候，聊聊天還是可以的”。當時，他們團隊剛剛與青島藍谷藥業有限公司簽署慢性腎病海洋藥物開發合作協議，而該海洋藥物的主要成分褐藻多糖硫酸酯，就是他們發現并從海帶渣中提取的。

將海帶渣變廢為寶，聽起來有些浪漫，實際上青島在對海帶進行研究及綜合利用并發現這個“寶藏”的過程，也經歷了很長一段歷史。“新中國成立后，國外排華勢力對中國進行全面封鎖，碘作為禁運品即在其中。”張全斌介紹，食用碘不僅能有效預防甲狀腺病，同時，碘還是重要的工業原料，是當時的戰略物資，在軍事上具有重要用途。國際上制碘，通常取自碘礦。我國為了解決碘的問題，尋找過礦山，最后是青島科學家將研究瞄準了海帶。

海帶含碘量很高，但我國海域因溫度較高導致海帶無法生存。為此，我國組織一批科研單位進行攻關。青島科學家發明的“海帶夏苗技術”及“海帶南移栽培”，使“舶來品”海帶在我國實現養殖，且養殖面積大幅提高。同時，全國制碘小組在青島成立，從海帶中提碘的新工藝的試驗在國內獲得成功，并逐步實現規模化生產。

“我國海帶產業發展起來，最根本的原因就是要解決碘的問題。但是只提取碘就會造成資源浪費，因此，對海帶的綜合利用就做起來了。”張全斌說。

其實，從20世紀60年代開始，青島就開始布局海帶綜合利用并奠定了海洋藥物研發基礎。彼時，時任海洋所副所長的曾呈奎對海藻研究進行了全面規劃；海洋所紀明侯擔任海藻化學研究組組長，開展海帶提取膠、醇和碘等綜合利用研究。“在上世紀60年代中后期，我的導師徐祖洪到海洋所工作，與前輩、同事們一起開展海藻化學研究。”張全斌回憶說，海帶綜合利用研究在上世紀70年代逐漸火熱，這時也被認為是我國對海洋天然產物及藥物研究的開始。

作為徐祖洪的第一位學生，張全斌全程參與了導師牽頭的研究課題——從海帶渣中提取褐藻多糖硫酸酯，并研發海洋藥物。“徐老師發現被丟棄的海帶渣中含有較多的多糖，然后進行了提取。其中，提取出的褐藻多糖硫酸酯，在國外已有研究證明其具有抗凝血活性。”張全斌坦言，他們最開始的定位主要是為心血管方面的疾病開發抗凝血、降血脂海洋藥物，不過，后來在制備的內部制劑應用中，發現褐藻多糖硫酸酯對治療腎病更加有效，于是轉而聚焦慢性腎衰藥物的研制。

從基礎研究到工藝提取，再到藥用評價，張全斌一路參與和跟蹤，見證了海洋藥物“海昆腎喜膠囊”的誕生。2003年，以褐藻多糖硫酸酯為主要成分的海洋藥物“海昆腎喜膠囊”上市，這是目前國際上唯一一款治療慢性腎衰的海洋藥物。

在該海洋藥物上市后，海洋所關于海藻的藥用研究并沒有止步。“海藻化學”研究繼往開來，如今成為“海藻化學與海洋藥物”研究；褐藻多糖硫酸酯的結構優選、提取工藝更加成熟，為研發新一代慢性腎病海洋藥物奠定了基礎。如今，青島藍谷藥業有限公司牽手海洋所加快研發升級產品，青島藍谷藥業表示，投產后預計可實現年收入超10億元。

■青島國際寡糖制備中心生產的寡糖產品。

我國4個現代海洋藥物都來自青島

在海洋藥物研發領域，除海洋所以外，中國海洋大學也是響當當的存在。

1979年的一天，時任山東海洋學院（現中國海洋大學）副教授的管華詩在實驗室做制劑工藝實驗。當時，為了降低制劑的黏稠度，他嘗試添加了一點從海藻中提取的分散劑，神奇的是，黏結現象很快消失。這極大地觸動了管華詩：能否利用這種活性物質，解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題？

說干就干。1980年，他向學校申請并成立海洋藥物研究室。以海藻為原料，提取褐藻膠，對其衍生物進行毒理和藥效研究。1982年，海洋藥物藻酸雙酯鈉（PSS）獲準立項。1985年，通過專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產。

PSS是我國的第一個現代海洋藥物，它的研制成功，讓海洋生物高值化利用受到極大關注。在管華詩及其同行的建議下，海洋藥物研究被列入“八五”國家科技攻關計劃。“九五”期間，又被列入國家高新技術發展計劃（也稱為國家“863”計劃）。PSS之后，管華詩團隊又成功研制甘糖酯、甘露特鈉膠囊GV971。2013年，他注冊成立青島海洋生物醫藥研究院，搭起海洋藥物研究、孵化和轉化的橋梁。

“海大研發上市的三款海洋藥物，都是從海藻中提取的褐藻膠衍生而來，但分子結構特征有所不同。”從事海洋藥物研發30余年的青島海洋生物醫藥研究院副院長于廣利生動地比喻：海藻多糖分子之間是“手拉手”還是“肩并肩”連接，都會產生不同的結構與生物學作用。海洋藥物研發最重要的環節之一，就是進行構效關系的研究，即糖分子結構與療效之間的關系研究。

其實，從海洋生物中提取的活性物質，一些本身即具有天然的藥性，一些則需要后期進行結構修飾提升其活性。例如，PSS是對褐藻膠分子進行整體硫酸化與酯化修飾后得到的藥物。“褐藻膠是一種帶負電荷的多糖，但負電荷強度比較弱，為此，我們再引入高負電荷的硫酸脂活性基團，這樣被血細胞吸附后就會產生排斥作用，防止血細胞的聚集和血小板在血管壁的沉積，從而降低血液黏度、促進血液流動。”于廣利說，隨著PSS在市場上大規模應用，特別是作為注射劑在臨床中應用時也出現了一些不良反應。研究發現，褐藻膠由甘露糖醛酸（英文簡稱“M”）和古羅糖醛酸（英文簡稱“G”）兩個單糖片段組成，當G含量高時，其出血副作用就更明顯。因此，PSS的“升級版”通過降解的方式把大部分G去掉，只對M段進行酯化修飾，就得到了海洋藥物甘糖酯。GV971的研發，是對M段進一步降解，獲得更低分子量的寡糖，該類寡糖可以通過重塑腸道菌群平衡改善腸腦代謝，從而降低神經炎癥，發揮抗老年癡呆作用。

回顧來看，我國海洋藥物研究從20世紀70年代興起，在90年代形成熱潮。自80年代以來，我國成功開發上市了PSS（1985年）、甘糖酯（1992年）、海昆腎喜膠囊（2003年）、GV971（2019年）等4個真正意義上的現代海洋藥物。這些海洋藥物全部以海藻為原料研發，都來自青島，是目前國內市場上僅有的、仍在生產銷售的國產海洋藥物。

“其實，在海洋藥物研發的火熱年代，我國還研發上市了海力特、降糖寧散、甘露醇煙酸酯等一批‘健字號’海洋藥物。”中國海洋大學教授、青島海洋生物醫藥研究院糖工程藥物研發室主任趙峽長期從事海洋糖類藥物和功能寡糖研發，主持和參與了國家“863”計劃等海洋藥物項目。談起海大研發的海力特、降糖寧散，他記憶深刻：當時的這些海洋藥物，實際上是我國特殊歷史時期介于化學藥品和食品之間的保健藥品，雖然長期在市場上銷售，但隨著“健字號”藥物被國家取消，這類海洋藥物也就退出了歷史舞臺。

值得一提的是，海洋所研發的甘露醇煙酸酯，比PSS更早獲批、更早投產。“為開發利用海帶制碘工業聯產品甘露醇，同時為防治冠狀動脈粥樣硬化疾患，發掘和研制老年人保健藥物，自1970年以來，我們根據國外文獻報道，經研制和動物實驗，制成了新降血脂藥——甘露醇煙酸酯。”海洋所科研人員李延曾在論文中如此寫道。不過，在20世紀90年代，李延已經離開海洋所。如今，與李延共事的人或已退休，或已離世。不知是因為李延的離去而影響了該藥物的生產，抑或是產品的市場化不好而造成停滯，至今是一個謎。

“青島在不同時期研發的海洋藥物，盡管有些品種已經淡出人們視野，但卻代表了青島在海洋藥物研發領域的輝煌歷史，彰顯了青島海洋藥物研究在國內外的實力和影響力，為后續研發海洋藥物及生物制品積累了豐富經驗。”趙峽說。

青島發現新結構海洋天然產物占全國1/3

進入21世紀以來，我國海洋藥物研究獲得更快發展。作為海洋經濟的重要組成部分和海洋生物資源利用的前沿，海洋藥物產業日益受到重視。

“相對多糖而言，寡糖一般由2-20個單糖組成，由于糖的分子量低，更容易吸收，生物利用度更高，成藥性也更好，應用更為廣泛。這也是青島建設國內最大規模國際寡糖制備中心的原因。”張棟華表示，不同來源的褐藻，在不同的季節和海域采集，它們的分子結構和活性都會有很大差別，從近海向深遠海采集海洋生物，研究海洋植物、海洋動物、海洋微生物的藥用價值，是一個持續不斷的課題。

這種探索也有了成果。當前，由青島海洋生物醫藥研究院、中國海洋大學和正大制藥（青島）有限公司聯合研發的免疫抗腫瘤海洋藥物BG136，就是提取自南極發現的一種褐藻，其主要成分為褐藻淀粉。褐藻淀粉在海藻中普遍存在，但目前僅在南極的褐藻中發現結構獨特、具有天然藥性的褐藻淀粉。正大制藥（青島）有限公司介紹，國際上在酵母、香菇中也發現了這種多糖成分，研發的10余個藥物（非海洋藥物）處于Ⅰ期到Ⅲ期臨床研究階段。研究顯示，BG136穩定性、安全性更高，免疫抗腫瘤活性更強。

“長期生活在低溫、寡營養、高鹽、低光照或無光照等環境中，眾多海洋生物擁有獨特的生存策略和代謝機制，能夠產生結構與活性獨特的天然產物，是海洋藥物研發的資源基礎。”張棟華說，青島具有海洋科考、海洋科研優勢，對海洋藥物的研究對象從早期的海洋植物，近年來也向海洋動物、海洋微生物拓展，例如海蛇、章魚、海參等。據統計，有記載的海洋生物約140萬種，但已進行過化學成分研究的物種不到1%。未來，海洋藥物研發潛力巨大。

與20世紀相比，如今青島海洋藥物研發的手段、儀器設備等也發生了變化，從藥物早期的發現到中期的篩選、評價再到后期的上市都進行了布局，加快打造中國的“藍色藥庫”。近年來，青島已發現新結構海洋天然產物4000余個，占全國1/3；借助于海洋領域運行速度最快的“超算平臺”，建立“智能超算+生物實測”海洋創新藥物篩選體系，不斷對可能成藥的分子進行優選；設立總規模50億元的“中國藍色藥庫開發基金”，從海洋先導化合物發現到成果產業化提供全鏈條投資支持。

為了不再留下“科技成果外流”的遺憾，近年來，青島企業、院所推動海洋藥物在青研發生產。青島海濟生物醫藥有限公司“藍色藥庫”開發計劃實現首輪融資，引入市場化運作、社會資本參與、專業機構評估，著力解決海洋藥物研發周期長、成本高、風險大問題；青島藍谷藥業有限公司除與海洋所合作研發慢性腎病海洋藥物升級產品外，積極引入外地成果，抗腫瘤海洋藥物HD-18處于臨床前研究階段；青島海洋生物醫藥研究院“藍色藥庫”形成“聚集開發、梯次產出”的發展態勢。同時，與正大制藥（青島）有限公司等簽署戰略合作協議，加快海洋藥物科研成果本地轉化。

21世紀是海洋的世紀。關心海洋、認識海洋、經略海洋，加快從海洋中發現新的藥物，青島正探尋新世紀解決人類健康問題的新希望。（青島日報/觀海新聞記者  李勛祥）

責任編輯：張慕鑫