青島“向海問藥”的半個(gè)世紀(jì)

■徐祖洪（左）指導(dǎo)學(xué)生從海帶渣中提取多糖，研制海洋藥物。（資料圖片）

在我國海洋藥物的研發(fā)歷程中，一代又一代海洋科研工作者前赴后繼，艱苦奮斗。潮起潮落，許多研究人員和他們的科研項(xiàng)目已經(jīng)沉淀在了歷史里。但由此產(chǎn)生的科研成果——國產(chǎn)海洋藥物目前臨床需求量巨大，而且被醫(yī)學(xué)界證明功效顯著。這些藥物有一個(gè)共同特點(diǎn)：皆以海藻為原料研發(fā)，且都來自青島。

這與我國長期利用海藻的歷史有關(guān)，也得益于青島是全國最早利用海藻開展海洋藥物研究的城市。自20世紀(jì)60年代至今，青島向海問藥，跨度長達(dá)半個(gè)多世紀(jì)。近年來，青島加快打造中國的“藍(lán)色藥庫”，海洋藥物研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展期。

日前，青島海洋生物醫(yī)藥研究院與青島黃海制藥有限責(zé)任公司共同成立的青島海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司成功實(shí)現(xiàn)首輪融資，進(jìn)一步支持“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃，推動海洋藥物梯次產(chǎn)出。這代表著青島海洋藥物研發(fā)的一大趨勢：引導(dǎo)社會資本參與，更加注重成果本地轉(zhuǎn)化。

青島海洋生物醫(yī)藥研究院執(zhí)行院長張棟華說，立足海藻綜合利用基礎(chǔ)，青島對海洋藥物的研究對象正在從海洋植物向海洋動物、海洋微生物拓展，海洋生物采集的海域從近海向深遠(yuǎn)海和極地延伸，充分發(fā)揮海洋科技創(chuàng)新優(yōu)勢，進(jìn)一步搶占海洋藥物研發(fā)的制高點(diǎn)。

■管華詩（中）在實(shí)驗(yàn)室里工作。（資料圖片）

海帶、海帶渣與海洋藥物

“如果把海帶泡在水中，海帶里的碘、甘露醇等成分就會溶解到水里。最早進(jìn)行海帶加工的時(shí)候，就是用水泡，但是溶于水的成分比較雜，不太好處理。于是再添加堿浸泡液，將大分子成分沉淀下來，我們將其稱之為堿凝沉物，俗稱海帶渣。20世紀(jì)70年代以前，我國海帶加工產(chǎn)生的海帶渣都被直接丟棄了。”

初次見到中國科學(xué)院海洋研究所（以下簡稱“海洋所”）研究員張全斌時(shí)，是2021年9月。電話里，他謙遜寡言。見面后，仍然如此，但和藹可親，直言“談成果不到時(shí)候，聊聊天還是可以的”。當(dāng)時(shí)，他們團(tuán)隊(duì)剛剛與青島藍(lán)谷藥業(yè)有限公司簽署慢性腎病海洋藥物開發(fā)合作協(xié)議，而該海洋藥物的主要成分褐藻多糖硫酸酯，就是他們發(fā)現(xiàn)并從海帶渣中提取的。

將海帶渣變廢為寶，聽起來有些浪漫，實(shí)際上青島在對海帶進(jìn)行研究及綜合利用并發(fā)現(xiàn)這個(gè)“寶藏”的過程，也經(jīng)歷了很長一段歷史。“新中國成立后，國外排華勢力對中國進(jìn)行全面封鎖，碘作為禁運(yùn)品即在其中。”張全斌介紹，食用碘不僅能有效預(yù)防甲狀腺病，同時(shí)，碘還是重要的工業(yè)原料，是當(dāng)時(shí)的戰(zhàn)略物資，在軍事上具有重要用途。國際上制碘，通常取自碘礦。我國為了解決碘的問題，尋找過礦山，最后是青島科學(xué)家將研究瞄準(zhǔn)了海帶。

海帶含碘量很高，但我國海域因溫度較高導(dǎo)致海帶無法生存。為此，我國組織一批科研單位進(jìn)行攻關(guān)。青島科學(xué)家發(fā)明的“海帶夏苗技術(shù)”及“海帶南移栽培”，使“舶來品”海帶在我國實(shí)現(xiàn)養(yǎng)殖，且養(yǎng)殖面積大幅提高。同時(shí)，全國制碘小組在青島成立，從海帶中提碘的新工藝的試驗(yàn)在國內(nèi)獲得成功，并逐步實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

“我國海帶產(chǎn)業(yè)發(fā)展起來，最根本的原因就是要解決碘的問題。但是只提取碘就會造成資源浪費(fèi)，因此，對海帶的綜合利用就做起來了。”張全斌說。

其實(shí)，從20世紀(jì)60年代開始，青島就開始布局海帶綜合利用并奠定了海洋藥物研發(fā)基礎(chǔ)。彼時(shí)，時(shí)任海洋所副所長的曾呈奎對海藻研究進(jìn)行了全面規(guī)劃；海洋所紀(jì)明侯擔(dān)任海藻化學(xué)研究組組長，開展海帶提取膠、醇和碘等綜合利用研究。“在上世紀(jì)60年代中后期，我的導(dǎo)師徐祖洪到海洋所工作，與前輩、同事們一起開展海藻化學(xué)研究。”張全斌回憶說，海帶綜合利用研究在上世紀(jì)70年代逐漸火熱，這時(shí)也被認(rèn)為是我國對海洋天然產(chǎn)物及藥物研究的開始。

作為徐祖洪的第一位學(xué)生，張全斌全程參與了導(dǎo)師牽頭的研究課題——從海帶渣中提取褐藻多糖硫酸酯，并研發(fā)海洋藥物。“徐老師發(fā)現(xiàn)被丟棄的海帶渣中含有較多的多糖，然后進(jìn)行了提取。其中，提取出的褐藻多糖硫酸酯，在國外已有研究證明其具有抗凝血活性。”張全斌坦言，他們最開始的定位主要是為心血管方面的疾病開發(fā)抗凝血、降血脂海洋藥物，不過，后來在制備的內(nèi)部制劑應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)褐藻多糖硫酸酯對治療腎病更加有效，于是轉(zhuǎn)而聚焦慢性腎衰藥物的研制。

從基礎(chǔ)研究到工藝提取，再到藥用評價(jià)，張全斌一路參與和跟蹤，見證了海洋藥物“海昆腎喜膠囊”的誕生。2003年，以褐藻多糖硫酸酯為主要成分的海洋藥物“海昆腎喜膠囊”上市，這是目前國際上唯一一款治療慢性腎衰的海洋藥物。

在該海洋藥物上市后，海洋所關(guān)于海藻的藥用研究并沒有止步。“海藻化學(xué)”研究繼往開來，如今成為“海藻化學(xué)與海洋藥物”研究；褐藻多糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)優(yōu)選、提取工藝更加成熟，為研發(fā)新一代慢性腎病海洋藥物奠定了基礎(chǔ)。如今，青島藍(lán)谷藥業(yè)有限公司牽手海洋所加快研發(fā)升級產(chǎn)品，青島藍(lán)谷藥業(yè)表示，投產(chǎn)后預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)年收入超10億元。

■青島國際寡糖制備中心生產(chǎn)的寡糖產(chǎn)品。

我國4個(gè)現(xiàn)代海洋藥物都來自青島

在海洋藥物研發(fā)領(lǐng)域，除海洋所以外，中國海洋大學(xué)也是響當(dāng)當(dāng)?shù)拇嬖凇?/p>

1979年的一天，時(shí)任山東海洋學(xué)院（現(xiàn)中國海洋大學(xué)）副教授的管華詩在實(shí)驗(yàn)室做制劑工藝實(shí)驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，為了降低制劑的黏稠度，他嘗試添加了一點(diǎn)從海藻中提取的分散劑，神奇的是，黏結(jié)現(xiàn)象很快消失。這極大地觸動了管華詩：能否利用這種活性物質(zhì)，解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題？

說干就干。1980年，他向?qū)W校申請并成立海洋藥物研究室。以海藻為原料，提取褐藻膠，對其衍生物進(jìn)行毒理和藥效研究。1982年，海洋藥物藻酸雙酯鈉（PSS）獲準(zhǔn)立項(xiàng)。1985年，通過專家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投產(chǎn)。

PSS是我國的第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物，它的研制成功，讓海洋生物高值化利用受到極大關(guān)注。在管華詩及其同行的建議下，海洋藥物研究被列入“八五”國家科技攻關(guān)計(jì)劃。“九五”期間，又被列入國家高新技術(shù)發(fā)展計(jì)劃（也稱為國家“863”計(jì)劃）。PSS之后，管華詩團(tuán)隊(duì)又成功研制甘糖酯、甘露特鈉膠囊GV971。2013年，他注冊成立青島海洋生物醫(yī)藥研究院，搭起海洋藥物研究、孵化和轉(zhuǎn)化的橋梁。

“海大研發(fā)上市的三款海洋藥物，都是從海藻中提取的褐藻膠衍生而來，但分子結(jié)構(gòu)特征有所不同。”從事海洋藥物研發(fā)30余年的青島海洋生物醫(yī)藥研究院副院長于廣利生動地比喻：海藻多糖分子之間是“手拉手”還是“肩并肩”連接，都會產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)作用。海洋藥物研發(fā)最重要的環(huán)節(jié)之一，就是進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究，即糖分子結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系研究。

其實(shí)，從海洋生物中提取的活性物質(zhì)，一些本身即具有天然的藥性，一些則需要后期進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾提升其活性。例如，PSS是對褐藻膠分子進(jìn)行整體硫酸化與酯化修飾后得到的藥物。“褐藻膠是一種帶負(fù)電荷的多糖，但負(fù)電荷強(qiáng)度比較弱，為此，我們再引入高負(fù)電荷的硫酸脂活性基團(tuán)，這樣被血細(xì)胞吸附后就會產(chǎn)生排斥作用，防止血細(xì)胞的聚集和血小板在血管壁的沉積，從而降低血液黏度、促進(jìn)血液流動。”于廣利說，隨著PSS在市場上大規(guī)模應(yīng)用，特別是作為注射劑在臨床中應(yīng)用時(shí)也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，褐藻膠由甘露糖醛酸（英文簡稱“M”）和古羅糖醛酸（英文簡稱“G”）兩個(gè)單糖片段組成，當(dāng)G含量高時(shí)，其出血副作用就更明顯。因此，PSS的“升級版”通過降解的方式把大部分G去掉，只對M段進(jìn)行酯化修飾，就得到了海洋藥物甘糖酯。GV971的研發(fā)，是對M段進(jìn)一步降解，獲得更低分子量的寡糖，該類寡糖可以通過重塑腸道菌群平衡改善腸腦代謝，從而降低神經(jīng)炎癥，發(fā)揮抗老年癡呆作用。

回顧來看，我國海洋藥物研究從20世紀(jì)70年代興起，在90年代形成熱潮。自80年代以來，我國成功開發(fā)上市了PSS（1985年）、甘糖酯（1992年）、海昆腎喜膠囊（2003年）、GV971（2019年）等4個(gè)真正意義上的現(xiàn)代海洋藥物。這些海洋藥物全部以海藻為原料研發(fā)，都來自青島，是目前國內(nèi)市場上僅有的、仍在生產(chǎn)銷售的國產(chǎn)海洋藥物。

“其實(shí)，在海洋藥物研發(fā)的火熱年代，我國還研發(fā)上市了海力特、降糖寧散、甘露醇煙酸酯等一批‘健字號’海洋藥物。”中國海洋大學(xué)教授、青島海洋生物醫(yī)藥研究院糖工程藥物研發(fā)室主任趙峽長期從事海洋糖類藥物和功能寡糖研發(fā)，主持和參與了國家“863”計(jì)劃等海洋藥物項(xiàng)目。談起海大研發(fā)的海力特、降糖寧散，他記憶深刻：當(dāng)時(shí)的這些海洋藥物，實(shí)際上是我國特殊歷史時(shí)期介于化學(xué)藥品和食品之間的保健藥品，雖然長期在市場上銷售，但隨著“健字號”藥物被國家取消，這類海洋藥物也就退出了歷史舞臺。

值得一提的是，海洋所研發(fā)的甘露醇煙酸酯，比PSS更早獲批、更早投產(chǎn)。“為開發(fā)利用海帶制碘工業(yè)聯(lián)產(chǎn)品甘露醇，同時(shí)為防治冠狀動脈粥樣硬化疾患，發(fā)掘和研制老年人保健藥物，自1970年以來，我們根據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)研制和動物實(shí)驗(yàn)，制成了新降血脂藥——甘露醇煙酸酯。”海洋所科研人員李延曾在論文中如此寫道。不過，在20世紀(jì)90年代，李延已經(jīng)離開海洋所。如今，與李延共事的人或已退休，或已離世。不知是因?yàn)槔钛拥碾x去而影響了該藥物的生產(chǎn)，抑或是產(chǎn)品的市場化不好而造成停滯，至今是一個(gè)謎。

“青島在不同時(shí)期研發(fā)的海洋藥物，盡管有些品種已經(jīng)淡出人們視野，但卻代表了青島在海洋藥物研發(fā)領(lǐng)域的輝煌歷史，彰顯了青島海洋藥物研究在國內(nèi)外的實(shí)力和影響力，為后續(xù)研發(fā)海洋藥物及生物制品積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。”趙峽說。

青島發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)海洋天然產(chǎn)物占全國1/3

進(jìn)入21世紀(jì)以來，我國海洋藥物研究獲得更快發(fā)展。作為海洋經(jīng)濟(jì)的重要組成部分和海洋生物資源利用的前沿，海洋藥物產(chǎn)業(yè)日益受到重視。

“相對多糖而言，寡糖一般由2-20個(gè)單糖組成，由于糖的分子量低，更容易吸收，生物利用度更高，成藥性也更好，應(yīng)用更為廣泛。這也是青島建設(shè)國內(nèi)最大規(guī)模國際寡糖制備中心的原因。”張棟華表示，不同來源的褐藻，在不同的季節(jié)和海域采集，它們的分子結(jié)構(gòu)和活性都會有很大差別，從近海向深遠(yuǎn)海采集海洋生物，研究海洋植物、海洋動物、海洋微生物的藥用價(jià)值，是一個(gè)持續(xù)不斷的課題。

這種探索也有了成果。當(dāng)前，由青島海洋生物醫(yī)藥研究院、中國海洋大學(xué)和正大制藥（青島）有限公司聯(lián)合研發(fā)的免疫抗腫瘤海洋藥物BG136，就是提取自南極發(fā)現(xiàn)的一種褐藻，其主要成分為褐藻淀粉。褐藻淀粉在海藻中普遍存在，但目前僅在南極的褐藻中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、具有天然藥性的褐藻淀粉。正大制藥（青島）有限公司介紹，國際上在酵母、香菇中也發(fā)現(xiàn)了這種多糖成分，研發(fā)的10余個(gè)藥物（非海洋藥物）處于Ⅰ期到Ⅲ期臨床研究階段。研究顯示，BG136穩(wěn)定性、安全性更高，免疫抗腫瘤活性更強(qiáng)。

“長期生活在低溫、寡營養(yǎng)、高鹽、低光照或無光照等環(huán)境中，眾多海洋生物擁有獨(dú)特的生存策略和代謝機(jī)制，能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)與活性獨(dú)特的天然產(chǎn)物，是海洋藥物研發(fā)的資源基礎(chǔ)。”張棟華說，青島具有海洋科考、海洋科研優(yōu)勢，對海洋藥物的研究對象從早期的海洋植物，近年來也向海洋動物、海洋微生物拓展，例如海蛇、章魚、海參等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有記載的海洋生物約140萬種，但已進(jìn)行過化學(xué)成分研究的物種不到1%。未來，海洋藥物研發(fā)潛力巨大。

與20世紀(jì)相比，如今青島海洋藥物研發(fā)的手段、儀器設(shè)備等也發(fā)生了變化，從藥物早期的發(fā)現(xiàn)到中期的篩選、評價(jià)再到后期的上市都進(jìn)行了布局，加快打造中國的“藍(lán)色藥庫”。近年來，青島已發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)海洋天然產(chǎn)物4000余個(gè)，占全國1/3；借助于海洋領(lǐng)域運(yùn)行速度最快的“超算平臺”，建立“智能超算+生物實(shí)測”海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，不斷對可能成藥的分子進(jìn)行優(yōu)選；設(shè)立總規(guī)模50億元的“中國藍(lán)色藥庫開發(fā)基金”，從海洋先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)到成果產(chǎn)業(yè)化提供全鏈條投資支持。

為了不再留下“科技成果外流”的遺憾，近年來，青島企業(yè)、院所推動海洋藥物在青研發(fā)生產(chǎn)。青島海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃實(shí)現(xiàn)首輪融資，引入市場化運(yùn)作、社會資本參與、專業(yè)機(jī)構(gòu)評估，著力解決海洋藥物研發(fā)周期長、成本高、風(fēng)險(xiǎn)大問題；青島藍(lán)谷藥業(yè)有限公司除與海洋所合作研發(fā)慢性腎病海洋藥物升級產(chǎn)品外，積極引入外地成果，抗腫瘤海洋藥物HD-18處于臨床前研究階段；青島海洋生物醫(yī)藥研究院“藍(lán)色藥庫”形成“聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出”的發(fā)展態(tài)勢。同時(shí)，與正大制藥（青島）有限公司等簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，加快海洋藥物科研成果本地轉(zhuǎn)化。

21世紀(jì)是海洋的世紀(jì)。關(guān)心海洋、認(rèn)識海洋、經(jīng)略海洋，加快從海洋中發(fā)現(xiàn)新的藥物，青島正探尋新世紀(jì)解決人類健康問題的新希望。（青島日報(bào)/觀海新聞記者  李勛祥）

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